Het Risicobeoordelingscomité voor geneesmiddelenbewaking van het Europees Geneesmiddelenbureau beval tijdens zijn vergadering van januari 2024 voorzorgsmaatregelen aan voor het mogelijk risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen bij kinderen waarvan de vader een geneesmiddel op basis van valproaat heeft gebruikt.
Het Risicobeoordelingscomité voor geneesmiddelenbewaking (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) van het Europees Geneesmiddelenbureau (European Medicines Agency, EMA) beveelt voorzorgsmaatregelen aan voor de behandeling van mannelijke patiënten met geneesmiddelen op basis van valproaat. Deze maatregelen zijn bedoeld om een mogelijk verhoogd risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen aan te pakken bij kinderen van mannen die in de drie maanden voor de conceptie met valproaat zijn behandeld. Geneesmiddelen op basis van valproaat worden gebruikt voor de behandeling van epilepsie, bipolaire stoornissen en, in sommige EU-landen, migraine.
Het PRAC beveelt aan dat de behandeling met valproaat bij mannelijke patiënten wordt gestart en begeleid door een specialist in de behandeling van epilepsie, bipolaire stoornissen of migraine.
Artsen moeten mannelijke patiënten die valproaat gebruiken, informeren over het mogelijke risico en de noodzaak bespreken om effectieve anticonceptie te overwegen, zowel voor de patiënt als voor hun vrouwelijke partner. De behandeling van mannelijke patiënten met valproaat moet regelmatig worden geëvalueerd om te beoordelen of het de meest geschikte behandeling blijft, zeker als er sprake is van een kinderwens.
Om tot deze conclusie te komen, onderzocht het PRAC gegevens van een retrospectieve observationele studie die werd uitgevoerd door firma's die valproaat op de markt brengen, als verplichting na een eerdere herziening van valproaatgebruik tijdens de zwangerschap. Het PRAC onderzocht ook gegevens uit andere bronnen, waaronder niet-klinische (laboratorium)studies en wetenschappelijke literatuur, en raadpleegde patiënten en klinische experts.
De retrospectieve observationele studie maakte gebruik van gegevens uit meerdere registerdatabases in Denemarken, Noorwegen en Zweden, en richtte zich op de geboorteresultaten bij kinderen van mannen die rond de tijd van de conceptie valproaat gebruikten, of lamotrigine of levetiracetam (andere geneesmiddelen om aandoeningen te behandelen die vergelijkbaar zijn met de aandoeningen die behandeld worden met valproaat).
De resultaten van de studie suggereren dat er een verhoogd risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen kan zijn bij kinderen van mannen die valproaat gebruikten in de drie maanden voor de conceptie. Neurologische ontwikkelingsstoornissen zijn ontwikkelingsproblemen die beginnen in de vroege kindertijd, zoals autismespectrumstoornissen, verstandelijke beperkingen, communicatiestoornissen, aandachtstekortstoornissen met hyperactiviteit (ADHD) en bewegingsstoornissen.
Uit de gegevens bleek dat ongeveer vijf op de 100 kinderen van vaders die werden behandeld met valproaat een neurologische ontwikkelingsstoornis hadden, vergeleken met ongeveer drie op de 100 bij vaders die werden behandeld met lamotrigine of levetiracetam. De studie onderzocht niet het risico bij kinderen van mannen die meer dan drie maanden voor de conceptie waren gestopt met het gebruik van valproaat.
Het mogelijke risico bij kinderen van mannen die in de drie maanden voor de conceptie met valproaat werden behandeld, is lager dan het eerder bevestigde risico bij kinderen van wie de moeder tijdens de zwangerschap met valproaat werd behandeld. Bij naar schatting 30 tot 40 van de 100 peuters van wie de moeder valproaat nam tijdens de zwangerschap, kunnen ontwikkelingsproblemen ontstaan in de vroege kinderjaren, zoals traag beginnen lopen en praten, intellectueel minder vaardig zijn dan andere kinderen en problemen hebben met taal en geheugen.
De studiegegevens van mannelijke patiënten hadden beperkingen, waaronder verschillen tussen de groepen in de aandoeningen waarvoor de geneesmiddelen werden gebruikt en in de opvolgperiodes. Het PRAC kon daarom niet vaststellen of het door de studie gesuggereerde verhoogde voorkomen van deze stoornissen het gevolg was van valproaatgebruik. Bovendien was de studie niet breed genoeg om de soorten neurologische ontwikkelingsstoornissen te identificeren die kinderen mogelijks vaker zouden ontwikkelen. Toch vindt het PRAC voorzorgsmaatregelen gerechtvaardigd om patiënten en gezondheidszorgbeoefenaars te informeren.
Het mogelijke risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen en de voorzorgsmaatregelen zullen worden opgenomen in updates van de productinformatie en voorlichtingsmateriaal voor geneesmiddelen op basis van valproaat.
Informatie voor mannelijke patiënten
- Nieuwe informatie suggereert dat er een hoger risico kan zijn op neurologische ontwikkelingsstoornissen (ontwikkelingsproblemen die beginnen in de vroege kinderjaren) bij kinderen waarvan de vader is behandeld met valproaat in de drie maanden voor de conceptie in vergelijking met kinderen van vaders die lamotrigine of levetiracetam gebruikten.
- Omdat de studie beperkingen heeft, is het niet mogelijk om te bevestigen dat dit verhoogde risico wordt veroorzaakt door valproaat.
- Het is raadzaam dat uw behandeling met valproaat wordt gestart en begeleid door een specialist met ervaring in de behandeling van uw type ziekte.
- Uw arts zal uw behandeling met valproaat regelmatig evalueren om te evalueren of valproaat nog altijd de meest geschikte behandeling voor u is en om de mogelijkheid van andere behandelingen voor uw ziekte te bespreken, afhankelijk van uw situatie.
- Als voorzorgsmaatregel zal uw arts het volgende met u bespreken:
- het mogelijke risico voor kinderen van vaders die valproaat gebruiken;
- de noodzaak om effectieve anticonceptie te overwegen voor u en uw vrouwelijke partner tijdens de behandeling en gedurende drie maanden na het stopzetten van de behandeling;
- de noodzaak om hen te raadplegen als u een kinderwens hebt en voordat u stopt met anticonceptie;
- waarom u geen sperma mag doneren als u valproaat gebruikt en gedurende drie maanden na het stoppen met valproaat. - Als uw vrouwelijke partner zwanger wordt en u heeft valproaat gebruikt in de drie maanden voorafgaand aan de conceptie, praat dan met uw arts als u of uw partner vragen hebben.
- Stop uw behandeling niet zonder overleg met uw arts. Als u de behandeling stopzet, kunnen uw symptomen verergeren.
- Uw arts zal u een patiëntengids geven om te lezen. U krijgt ook een patiëntenkaart bij uw geneesmiddel, die u herinnert aan de mogelijke risico's van het gebruik van valproaat.
Informatie voor gezondheidszorgbeoefenaars
- Het wordt aanbevolen dat de behandeling met valproaat bij mannelijke patiënten wordt gestart en begeleid door een specialist in de behandeling van epilepsie, bipolaire stoornissen of migraine.
- Gezondheidszorgbeoefenaars moeten:
- mannelijke patiënten die momenteel behandeld worden met valproaat, informeren over het mogelijke risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen en evalueren of valproaat de meest geschikte behandeling blijft;
- met mannelijke patiënten de noodzaak bespreken om effectieve anticonceptie te overwegen, ook voor hun vrouwelijke partner, tijdens het gebruik van valproaat en gedurende ten minste drie maanden na het stopzetten van de behandeling;
- mannelijke patiënten informeren over de noodzaak van regelmatige controles door hun arts om te beoordelen of valproaat de meest geschikte behandeling voor de patiënt blijft en geschikte behandelingsalternatieven met de patiënt bespreken. Dit is vooral belangrijk als de mannelijke patiënt een kinderwens heeft en, als dit het geval is, voordat de anticonceptie wordt stopgezet;
- mannelijke patiënten adviseren om geen sperma te doneren tijdens de behandeling en gedurende ten minste drie maanden na de stopzetting van de behandeling;
- mannelijke patiënten de nieuwe patiëntengids voor mannelijke patiënten geven en hen wijzen op de patiëntenkaart die bij hun geneesmiddel is gevoegd of in de verpakking zit.
Deze voorzorgsmaatregelen zijn gebaseerd op een PRAC-beoordeling van gegevens uit een retrospectieve observationele studie (EUPAS34201). De resultaten suggereren een verhoogd risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen bij kinderen van mannen die in de drie maanden voorafgaand aan de conceptie behandeld zijn met valproaat in vergelijking met het risico bij kinderen van mannen die behandeld zijn met lamotrigine of levetiracetam.
Meta-analyse van gegevens uit drie Scandinavische landen resulteerde in een gepoold gecorrigeerd hazard ratio (HR) van 1,50 (95 % BI: 1,09-2,07) voor neurologische ontwikkelingsstoornissen bij kinderen van vaders die in de drie maanden voorafgaand aan de conceptie werden behandeld met valproaat in vergelijking met lamotrigine of levetiracetam. Het gecorrigeerde cumulatieve risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen werd geschat op ongeveer vijf procent in de valproaatgroep versus ongeveer drie procent in de lamotrigine- en levetiracetamgroep. Er werd geen verschil vastgesteld in het risico op aangeboren afwijkingen tussen de twee groepen.
De studie evalueerde niet het risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen bij kinderen van vaders die meer dan drie maanden voor de conceptie stopten met valproaat.
Eerdere aanbevelingen om blootstelling aan geneesmiddelen op basis van valproaat bij vrouwen tijdens de zwangerschap te vermijden wegens het risico op aangeboren afwijkingen en neurologische ontwikkelingsstoornissen, blijven van kracht.
Een rechtstreekse mededeling aan gezondheidszorgbeoefenaars (direct healthcare professional communication, DHPC) zal te gepasten tijde worden verzonden naar gezondheidszorgbeoefenaars die het geneesmiddel voorschrijven, afleveren of toedienen. De DHPC zal ook beschikbaar zijn op een speciale pagina op de EMA-website.
In België zijn geneesmiddelen die valproaat bevatten vergund en in de handel onder de volgende namen:
- Depakine;
- Valproate EG;
- Valproate Viatris.
Meer informatie is beschikbaar op de website van het EMA.