Deux médicaments sont thérapeutiquement équivalents s'ils sont bio-équivalents, c'est-à-dire si l'étendue et la vitesse auxquelles le médicament pénètre dans la circulation générale sous sa forme active après administration de la même dose sont identiques, ce qui se traduit par une sécurité et une efficacité identiques.
La bioéquivalence peut être démontrée sur la base de courbes de concentration plasmatique en fonction du temps comparant l'étendue et la vitesse d'absorption du ou des principe(s) actif(s) du médicament testé et de référence chez un certain nombre de sujets sains. Les paramètres pharmacocinétiques suivants sont suivis :
- l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps de la substance active (AUC), qui est un paramètre du degré d'absorption ;
- la concentration plasmatique maximale de l'ingrédient actif (Cmax) ;
- le moment auquel on observe la concentration plasmatique maximale (Tmax), qui est un paramètre de la vitesse d'absorption de la substance active.
L'évaluation de ces données se fait selon des méthodes statistiques scientifiquement reconnues. Les valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques des deux médicaments sont comparées et les intervalles de confiance à 90 % sont calculés. La bioéquivalence a été démontrée lorsque les intervalles de confiance de ces paramètres cinétiques sont compris entre 80 et 125 %. En pratique, dans la plupart des cas, la bioéquivalence entre deux produits ne peut être démontrée que lorsque les valeurs moyennes de l'AUC et de la Cmax ne diffèrent pas de plus de 5 % entre le produit testé et le produit de référence. Du fait de la variabilité de la biodisponibilité propre à chaque produit et patient, des différences de valeurs moyennes supérieures à 5 % pourraient donner des intervalles de confiance dépassant les limites 80-125 %.
Dans de rares cas, pour certains principes actifs et pour certaines formes pharmaceutiques, la bioéquivalence peut être démontrée entre le médicament testé et le médicament de référence sans avoir à réaliser une étude de bioéquivalence in vivo. Cela peut être fait, par exemple, sur la base de données in vitro.
Pour certains médicaments, des différences de dose ou de concentrations relativement légères peuvent entraîner des échecs thérapeutiques et/ou des effets indésirables graves. Ces médicaments sont appelés médicaments à marge thérapeutique étroite, c’est-à-dire que la différence entre la dose toxique et la dose thérapeutique est faible. La plupart de ces médicaments nécessitent un monitoring, c’est-à-dire un suivi de la concentration sanguine afin de contrôler et d’individualiser le traitement du patient. Quand il s’agit de médicaments à marge thérapeutique étroite, une légère différence dans la quantité disponible dans l’organisme peut avoir des conséquences plus importantes que pour d’autres médicaments. Il faut donc obtenir des garanties strictes quant à leur bioéquivalence lorsqu’on compare un médicament générique à un médicament original. Les experts évaluent les médicaments à marge thérapeutique étroite, originaux et génériques, en appliquant des critères adaptés, stricts et rigoureux, garantissant une efficacité, une sécurité et une qualité équivalentes à celles des autres médicaments. Par exemple, l’évaluation statistique des différents paramètres pharmacocinétiques utilisés en bioéquivalence peut être plus sévère pour ces médicaments, grâce à l’utilisation de valeurs limites encore plus étroites. La fourchette stricte de 80 à 125 % utilisée habituellement est, dans certains cas, resserrée à 90-111 %.
Beaucoup de substances actives existent sous différentes formes de sels, par exemple chlorhydrate de morphine et sulfate de morphine. Dans certains cas, la substance active du médicament générique et du médicament de référence diffère en sels ou en esters. La question se pose de savoir dans quelle mesure ces sels diffèrent entre eux en ce qui concerne leur absorption, distribution et élimination dans/par l’organisme. En général, la différence de sel n’influence pas le comportement du médicament dans l’organisme et n’en modifie pas l’efficacité. Cependant, lors de l’examen de la demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM), les experts évaluent les médicaments en tenant compte du sel proposé et en s’assurant de l’efficacité, de la sécurité et de la qualité des différents sels d’une même substance active.
Plus d’informations
Recommandations officielles de l’ Agence européenne des médicaments (EMA) sur l’investigation des études de bioéquivalence