PRAC de février 2018 - nouvelles mesures pour le valproate, clôture de la réévaluation des rétinoïdes et recommandations pour Esmya

Lors de sa réunion de février 2018, le Comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC ou Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) de l’Agence européenne des médicaments (EMA ou European Medicines Agency) a préconisé de nouvelles mesures pour éviter une exposition au valproate pendant la grossesse. Le PRAC a également clôturé la réévaluation des rétinoïdes et formulé des recommandations pour Esmya.

Valproate
Les experts en matière de sécurité des médicaments du PRAC préconisent de nouvelles mesures pour éviter une exposition dans l’utérus des bébés aux médicaments contenant du valproate. Les bébés exposés risquent des malformations et des problèmes de développement.

Voici les principales mesures préconisées par le PRAC.

  • Lorsque le médicament est autorisé pour les indications migraine ou troubles bipolaires :
    • en cas de grossesse : le valproate ne peut pas être utilisé ;
    • chez les patientes à partir du moment où elles peuvent tomber enceintes : le valproate ne peut pas être utilisé sauf si les conditions du nouveau programme de prévention de la grossesse (voir ci-dessous) sont remplies.
  • Lorsque le médicament est autorisé pour l’indication épilepsie :
    • En cas de grossesse : le valproate ne peut pas être utilisé. Il est cependant reconnu que pour certaines femmes atteintes d’épilepsie, il est parfois impossible d’arrêter le valproate et que les patientes doivent par conséquent continuer le traitement (moyennant des soins spécialisés appropriés) pendant la grossesse.
    • Chez les patientes à partir du moment où elles peuvent tomber enceintes : le valproate ne peut pas être utilisé sauf si les conditions du nouveau programme de prévention de la grossesse sont remplies.
  • Le PRAC recommande également que l’emballage extérieur de tous les médicaments contenant du valproate comporte un avertissement visuel sur les risques encourus pendant la grossesse. En plus d’un texte encadré, cet avertissement peut inclure un symbole/pictogramme, dont les détails seront adaptés au niveau national.
  • Un aide-mémoire pour les patientes sera également joint à l’emballage extérieur afin que les pharmaciens puissent discuter avec les patientes à chaque délivrance du médicament.
  • Les firmes qui commercialisent le valproate doivent également fournir un matériel éducatif mis à jour sous forme de guide destiné aux professionnels de la santé et aux patientes.

Quelles sont les principaux points du nouveau programme de prévention de la grossesse ?

  • Évaluer la possibilité pour les patientes de tomber enceinte, impliquer la patiente dans l’évaluation de sa situation individuelle et la soutenir dans une prise de décision éclairée ;
  • effectuer des tests de grossesse avant de débuter le traitement et pendant celui-ci si nécessaire ;
  • conseiller les patientes quant aux risques du traitement au valproate ;
  • expliquer la nécessité d’une contraception efficace tout au long du traitement ;
  • faire réévaluer le traitement par un spécialiste au moins une fois par an ;
  • mettre en place un nouveau formulaire de prise de connaissance des risques que les patientes et les prescripteurs utiliseront lors de chaque réévaluation afin de confirmer que les conseils appropriés ont été donnés et compris.

Les médicaments contenant du valproate sont autorisés dans l’Union européenne via des procédures nationales pour traiter l’épilepsie, les troubles bipolaires et, dans certains pays pour la prévention de la migraine. Ils sont connus pour présenter un très grand risque de malformations et de problèmes de développement chez les bébés qui ont été exposés au valproate dans l’utérus. Une précédente réévaluation avait débouché sur des mesures visant à mieux informer les femmes sur ces risques afin de réduire l’utilisation du médicament pendant la grossesse, et à ne pas commencer de traitement sauf si d’autres alternatives sont inefficaces ou ne peuvent pas être utilisées en raison d’effets indésirables. L’actuelle réévaluation a été initiée en raison de préoccupations selon lesquelles ces mesures n’étaient pas suffisamment efficaces.

Le PRAC a examiné les éléments de preuve disponibles et mené une large consultation auprès des professionnels de la santé et des patients, y compris les femmes et leurs enfants affectés par l’utilisation du valproate pendant la grossesse. Cette consultation a eu lieu par le biais de contacts écrits, de réunions d’experts, de réunions avec les partenaires, y compris les organisations de patients, les patients et leurs familles, et via une consultation publique.

Le PRAC a noté que les femmes ne recevaient toujours pas les bonnes informations en temps voulu et que d’autres mesures étaient nécessaires pour éviter une utilisation pendant la grossesse. Cependant, il apparaissait aussi clairement que pour certaines femmes, telles que celles qui présentent des formes particulières d’épilepsie, le valproate était le seul traitement non seulement approprié mais également parfois vital.

Le PRAC considère par conséquent que la manière dont ces médicaments sont utilisés doit être modifiée. Il recommande de renforcer les restrictions sur leur utilisation et d’introduire de nouvelles mesures pour exiger que des conseils et des informations appropriés soient donnés aux femmes affectées.

Le PRAC recommande également que les firmes qui commercialisent ces médicaments effectuent des études complémentaires pour caractériser davantage la nature et l’ampleur des risques posés par le valproate et pour surveiller l’utilisation du valproate dans la poursuite d’un traitement ainsi que ses effets à long terme sur les grossesses touchées.

Étant donné que les médicaments contenant du valproate sont tous autorisés via des procédures nationales, les recommandations du PRAC seront transmises au Groupe de coordination pour les procédures de reconnaissance mutuelle et décentralisée – médicaments à usage humain (CMDh ou Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human), qui adoptera une position définitive.

En attendant, les femmes qui ont des préoccupations quant à ce médicament doivent consulter leur médecin. Les femmes et les jeunes filles à qui du valproate a été prescrit ne doivent pas arrêter leur traitement sans avoir consulté leur médecin, car cela pourrait leur être préjudiciable ou l’être pour l’enfant à naître.

Plus d’informations sur le médicament
Les médicaments contenant du valproate sont utilisés dans le traitement de l’épilepsie et des troubles bipolaires. Dans certains États membres de l’Union européenne, ils sont également autorisés dans la prévention de la migraine.

La substance active de ces médicaments peut être l’acide valproïque, le valproate de magnésium, le valproate de sodium, le valproate semi-sodium ou le valpromide.

Les médicaments à base de valproate sont autorisés dans tous les États membres de l’Union européenne ainsi qu’en Norvège et en Islande, sous différents noms commerciaux, via des procédures nationales.

En Belgique, les médicaments contenant du valproate sont disponibles sous les noms commerciaux suivants : Convulex, Depakine, Valproate EG, Valproate MYLAN, Valproate SANDOZ.

Plus d’informations à propos de la procédure
La réévaluation des medicaments contenant du valproate a été initiée le 9 mars 2017 à la demande l’Agence française des medicaments, l’ANSM, en vertu de l’Article 31 de la Directive 2001/83/CE.

La réévaluation a été effectuée par le PRAC, qui a formulé une série de recommandations. Les recommandations du PRAC seront transmises au CMDh, qui adoptera une position. Le CMDh est chargé de garantir des normes de sécurité harmonisées pour les médicaments autorisés dans l’Union européenne via des procédures nationales.

Plus d’informations sur le site internet de l’EMA.

 

Rétinoïdes

Le PRAC a clôturé la réévaluation des médicaments contenant des rétinoïdes[1] et recommande de mettre à jour les mesures de prévention en cas de grossesse et d’y inclure un avertissement sur le risque éventuel de troubles neuropsychiatriques (tels que dépression, anxiété et changements d’humeur).

Prévention de la grossesse

Le PRAC confirme que tous les rétinoïdes oraux (pris par la bouche) peuvent avoir des effets nocifs sur l’enfant à naître et ne doivent donc pas être utilisés pendant la grossesse. En outre, les rétinoïdes oraux acitrétine, alitrétinoïne et isotrétinoïne ne peuvent pas être pris par des femmes susceptibles d’avoir des enfants, sauf si les conditions d’un programme de prévention de la grossesse (PPP : pregnancy prevention program) sont remplies. Bien que des PPP pour ces rétinoïdes soient déjà en place dans certains États membres de l’Union européenne, le PRAC a mis à jour et harmonisé le PPP afin de s’assurer qu’il est optimal pour soutenir la discussion entre le médecin et la patiente sur les risques que comportent ces médicaments, et qu’il est suivi dans la pratique.

En particulier, le nouveau PPP comprend l’évaluation de la possibilité pour les patientes de tomber enceinte, les exigences au niveau des tests de grossesse et la nécessité d’une contraception efficace avant, pendant et après le traitement, ainsi l’assurance que les patientes et les prescripteurs aient confirmé par un « formulaire de prise de connaissance » que les conseils appropriés ont été donnés. Du matériel éducatif pour les médecins et un aide-mémoire pour les patients sont également fournis.

Les firmes qui commercialisent l’acitrétine, l’alitrétinoïne et l’isotrétinoïne mèneront également une étude et une enquête pour évaluer l’efficacité des mesures adaptées, en particulier pour vérifier comment le programme de prévention de la grossesse est mis en œuvre.

Pour les rétinoïdes oraux bexarotène et trétinoïne, il n’a pas été jugé nécessaire de mettre en place un programme de prévention de la grossesse parce que ces médicaments sont utilisés pour traiter certains cancers et donc sur des groupes de patients très différents, tous placés sous surveillance médicale stricte. Les mesures actuelles sont jugées appropriées pour la prévention de la grossesse.

Pour les rétinoïdes topiques (appliqués à la peau), les données ont montré que la quantité de substance active absorbée par le corps via la peau est extrêmement faible, et par conséquent, que ces produits sont peu susceptibles de causer des dommages à l’enfant à naître. Cependant, une utilisation excessive ou des lésions cutanées pourraient éventuellement augmenter la résorption des rétinoïdes. Par conséquent, par précaution, le PRAC recommande que les rétinoïdes topiques ne soient pas non plus utilisés pendant la grossesse ni par les femmes qui projettent d’avoir un bébé.

Risque de troubles neuropsychiatriques
Le PRAC a également examiné les données disponibles sur le risque potentiel de troubles neuropsychiatriques tels que la dépression, l’anxiété et les changements d’humeur lors d’un traitement aux rétinoïdes. Bien que les avertissements concernant ce risque potentiel soient déjà inclus dans les notices et les résumés des caractéristiques du produit (RCP) de certains rétinoïdes oraux, le PRAC a examiné l’étendue et la nature de ces avertissements pour s’assurer qu’ils reflètent les éléments de preuve disponibles et qu’ils soient toujours appliqués de manière cohérente.

Pour les rétinoïdes oraux, le PRAC a noté les limites des données disponibles et a estimé qu’il ne pouvait être clairement établi que ce risque était dû à l’utilisation de ces médicaments. Cependant, le PRAC a reconnu que les patients souffrant de maladies cutanées graves peuvent être plus vulnérables aux troubles neuropsychiatriques en raison de la nature de leur maladie. Le PRAC recommande dès lors que les informations relatives à la prescription de tous les rétinoïdes oraux incluent un avertissement concernant ce risque, y compris les signes et symptômes que les patients et leurs familles doivent connaître (tels que les changements d’humeur ou de comportement).
Pour les rétinoïdes topiques, les données disponibles, bien qu’extrêmement limitées, suggèrent que ces médicaments ne comportent pas de risque d’effets indésirables psychiatriques et qu’il n’est donc pas nécessaire d’ajouter des avertissements supplémentaires aux informations de prescription.

La recommandation du PRAC sera transmise au Comité pour les médicaments à usage humain (CHMP), lequel rendra un avis au nom de l’EMA. Plus de détails, y compris les conseils destinés aux patients et aux professionnels de la santé, seront publiés au moment où le CHMP rendra son avis.

En Belgique, les médicaments contenant des rétinoïdes sont commercialisés sont les noms suivants : Neotigason (acitrétine) ; Differin (adapalène) ; Epiduo ( adapalène + peroxide de benzoyle) ; Targretin (bexarotène) ; Isocural – Isosupra – Isotretinoïne EG – Roaccutane (isotrétinoïne) ; Vesanoid (trétinoïne).

Plus d’informations sur le site internet de l’EMA.

 

Esmya

Le PRAC examine actuellement les bénéfices et les risques concernant Esmya, suite à des notifications faisant état de lésions hépatiques graves, incluant l’insuffisance hépatique menant à une transplantation.

À titre de mesure temporaire pendant la réévaluation, le PRAC recommande une surveillance régulière du foie chez les femmes qui prennent Esmya pour traiter un fibrome utérin.

Toutes les femmes prenant Esmya doivent subir un test de la fonction hépatique au moins une fois par mois pendant le traitement. Si le test est anormal (taux d’enzymes hépatiques supérieurs à deux fois la limite supérieure de la normale), le professionnel de santé doit arrêter le traitement et surveiller étroitement la patiente. Les tests hépatiques doivent être répétés 2 à 4 semaines après l’arrêt du traitement.

Le PRAC recommande également qu’aucun nouveau patient ne commence un traitement par Esmya et qu’aucun patient ayant terminé un traitement ne puisse en commencer un autre pour le moment.

Un lien entre Esmya et des cas de lésions hépatiques graves est en cours d’évaluation. Ces recommandations sont des mesures temporaires visant à protéger la santé des patients, en attendant la conclusion de la réévaluation d’Esmya qui a débuté en décembre 2017.

Information pour les patients

  • Esmya, utilisé pour traiter les fibromes utérins, fait l’objet d’une réévaluation parce que des cas de problèmes hépatiques graves ont été observés chez des femmes prenant ce médicament.
  • Par mesure de précaution, pendant que vous prenez Esmya, vous devrez faire une analyse de sang pour vérifier que votre foie fonctionne bien. Si les tests indiquent que vous avez un problème hépatique, votre traitement sera arrêté.
  • Si vous avez des nausées, des vomissements, des douleurs dans le haut du ventre, un manque d’appétit, de la fatigue ou les yeux ou la peau qui jaunissent, contactez immédiatement votre médecin car ces signes peuvent indiquer un problème hépatique.
  • Si vous étiez sur le point de commencer un traitement par Esmya ou de commencer un nouveau traitement, votre médecin suspendra votre traitement jusqu’à ce que la réévaluation du médicament par l’EMA soit terminée.
  • Si votre traitement est arrêté, votre médecin vérifiera si votre foie fonctionne bien 2 à 4 semaines après l’arrêt du traitement par Esmya.

Information pour les professionnels de la santé

Suite à des notifications faisant état de lésions hépatiques et d’insuffisance hépatique suite à la prise d’Esmya, l’EMA a émis les recommandations temporaires suivantes :

  • N’entamez pas de traitement par Esmya chez de nouveaux patients ni de nouveaux traitements chez les patients ayant déjà terminé un traitement antérieur.
  • Effectuez des tests de la fonction hépatique au moins une fois par mois pour tous les patients prenant Esmya. Si le patient développe des taux de transaminases supérieurs à deux fois la limite supérieure de la normale, arrêtez le traitement et surveillez étroitement le patient. Le test hépatique doit être répété 2 à 4 semaines après l’arrêt du traitement.
  • Pour tout patient présentant des signes ou des symptômes pouvant indiquer une lésion hépatique (tels que nausées, vomissements, douleur hypochondriaque droite, anorexie, asthénie, jaunisse), vérifiez immédiatement les taux de transaminases. Si les taux de transaminases sont supérieurs à deux fois la limite supérieure de la normale, arrêtez le traitement et surveillez étroitement le patient.
  • Informez vos patients des signes et des symptômes d’une lésion hépatique.

Ces recommandations sont des mesures temporaires, en attendant la conclusion de la réévaluation en cours d’Esmya par l’EMA. Les professionnels de la santé prescrivant Esmya dans l’Union européenne recevront une lettre reprenant plus de détails.

Le médicament Esmya est autorisé et commercialisé en Belgique.

Plus d’informations sur le site internet de l’EMA.

 

[1] Les médicaments à base de rétinoïdes contiennent les substances actives acitrétine, adapalène, alitrétinoïne, bexarotène, isotrétinoïne, tazarotène et trétinoïne. Ils sont pris par voie orale ou appliqués sous forme de crème ou de gel pour traiter diverses affections touchant principalement la peau, y compris l’acné et le psoriasis. Certains rétinoïdes sont également utilisés pour traiter certaines formes de cancer.

Dernière mise à jour le
12/02/2018