Bioéquivalence des médicaments génériques

Règles générales

Deux médicaments sont équivalents d'un point de vue thérapeutique lorsqu'ils sont bioéquivalents : cela signifie que la mesure dans laquelle et la vitesse à laquelle le médicament sous sa forme active atteint la circulation générale après administration d’une même dose sont suffisamment similaires pour conclure à une efficacité et une sécurité identiques.

La bioéquivalence est démontrée sur la base des courbes de concentrations plasmatiques en fonction du temps, où l’on compare le taux et la vitesse d'absorption de la/des substance(s) active(s) du médicament testé et du médicament de référence chez un certain nombre de sujets sains. On utilise pour cela les paramètres pharmacocinétiques suivants :

  • la surface sous la courbe de concentration plasmatique de la substance active en fonction du temps (AUC), paramètre mesurant le taux d’absorption ;
  • la concentration plasmatique maximale de la substance active (Cmax),
  • le moment où la concentration plasmatique maximale est observée (Tmax), paramètre mesurant la vitesse d’absorption de la substance active.

L'évaluation de ces données est effectuée au moyen de méthodes statistiques scientifiquement acceptées. Les moyennes des paramètres pharmacocinétiques des deux médicaments sont comparées et  les intervalles de confiance à 90 % sont calculés. La bioéquivalence est prouvée si les intervalles de confiance de ces paramètres cinétiques se situent dans une fourchette de 80 à 125 %.

En pratique, dans la grande majorité des cas, la bioéquivalence entre deux produits ne pourra être prouvée que si les valeurs moyennes pour l’AUC et le Cmax présentent un écart de moins de 5 % entre le produit test et le produit de référence. En effet, en raison de la variabilité de la biodisponibilité inhérente à chaque produit et au patient lui-même, des différences de valeurs moyennes de plus de 5 % risquent de donner des intervalles de confiance débordant de la fourchette de 80 à 125 %.

Pour certaines substances actives et certaines formes pharmaceutiques, la bioéquivalence et par conséquent l'équivalence thérapeutique peut être admise entre le médicament testé et le médicament de référence sans devoir effectuer une étude de bioéquivalence in vivo ; cela peut se faire, par exemple, sur la base des données in vitro.

Cas particuliers

Beaucoup de questions se posent au sujet de la bioéquivalence des médicaments à marge thérapeutique étroite et de l’équivalence thérapeutique des différents sels d’une même substance active.

  • Médicaments à marge thérapeutique étroite

Pour certains médicaments, des différences de dose ou de concentrations relativement légères peuvent entraîner des échecs thérapeutiques et/ou des effets indésirables graves. Ces médicaments sont appelés médicaments à marge thérapeutique étroite, c’est-à-dire que la différence entre la dose toxique et la dose thérapeutique est faible. La plupart de ces médicaments nécessitent un monitoring, c’est-à-dire un suivi de la concentration sanguine afin de contrôler et d’individualiser le traitement du patient. 

Les médicaments à marge thérapeutique étroite se retrouvent principalement dans les classes thérapeutiques suivantes : 

- antiarythmiques ;

- antiépileptiques ;

- anticoagulants oraux ;

- digitaliques ;

- immunosupresseurs ;

- théophylline et dérivés.

Quand il s’agit de médicaments à marge thérapeutique étroite, une légère différence dans la quantité disponible dans l’organisme peut avoir des conséquences plus graves que pour d’autres médicaments. Il faut donc obtenir des garanties strictes quant à leur bioéquivalence lorsqu’on compare un médicament générique à un médicament original.

Les experts évaluent les médicaments à marge thérapeutique étroite, originaux et génériques, en appliquant des critères adaptés, stricts et rigoureux, garantissant une efficacité, une sécurité et une qualité équivalentes à celles des autres médicaments.

Par exemple, l’évaluation statistique des différents paramètres pharmacocinétiques utilisés en bioéquivalence peut être plus sévère pour ces médicaments, grâce à l’utilisation de valeurs limites encore plus étroites. La fourchette stricte de 80 à 125 % utilisée habituellement est, dans certains cas, resserrée à 90-111 %.

Même si la bioéquivalence entre deux médicaments est démontrée, il est recommandé au médecin de prendre certaines mesures de précaution lors d’un éventuel passage (switching thérapeutique) d’un médicament à marge thérapeutique étroite à un autre médicament contenant la même substance active. Ce changement nécessite un suivi plus rapproché durant la période de transition, avec une éventuelle adaptation de la dose.

Cependant, de manière générale, le « switching thérapeutique » entre des médicaments dont les substances actives n’offrent qu’une marge thérapeutique étroite est déconseillé (que ce soit d’un générique à un original, d’un original à un original, d’un générique à un générique, ou d’un original à un générique) parce que de petites fluctuations de concentrations plasmatiques peuvent mener à des différences en termes d’efficacité et de sécurité.

  • Différents sels d'une même substance active

Beaucoup de substances actifs existent sous différentes formes de sels, par exemple chlorhydrate de morphine et sulfate de morphine. La question se pose de savoir dans quelle mesure ces sels diffèrent entre eux en ce qui concerne leur absorption, distribution et élimination dans/par l’organisme.

Généralement, la solubilité, la stabilité et la toxicité des différents sels d’une même substance active sont similaires. Dans de rares cas seulement, des différences ont été observées (par exemple au niveau de la solubilité et de la vitesse d’absorption des sels de propoxyphène, au niveau de la stabilité des sels de pilocarpine, de lincomycine ou de pénicilline G ou au niveau de la tolérance locale des sels d’alprénolol). En général, la différence de sel n’influence donc pas le comportement du médicament dans l’organisme et n’en modifie pas l’efficacité.

Lors de l’examen de la demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM), les experts évaluent les médicaments en tenant compte du sel proposé et en s’assurant de l’efficacité, de la sécurité et de la qualité des différents sels d’une même substance active.

L’équivalence thérapeutique entre deux médicaments qui contiennent des sels différents d’une même subtance active est démontrée par la réalisation d’une étude de bioéquivalence. Cependant, conclure à l’équivalence thérapeutique entre deux sels ne suffit pas puisque ces sels doivent non seulement avoir la même efficacité mais également le même profil de sécurité. Une évaluation toxicologique est donc nécessaire, en complément à l’étude de bioéquivalence.

Dernière mise à jour le 20/09/2018