Biosimilaires

Définition d’un biosimilaire

Un biosimilaire est un médicament biologique qui contient une version d’une substance active d’un médicament biologique déjà autorisé (le médicament de référence) dans l’Espace économique européen (EEE). L’équivalence au produit de référence en termes de propriétés de qualité, d’activité biologique, de sécurité et d’efficacité doit être démontrée au moyen d’une étude comparative approfondie.

Depuis 2006, la législation européenne prévoit  un cadre légal à cet effet. Le concept et la méthodologie de l’étude comparative sont développés en détail dans les lignes directrices de l’Agence européenne des médicaments (EMA). Ces lignes directrices comprennent des recommandations générales et plus ciblées, en tenant compte des propriétés du médicament biologique concerné (voir lignes directrices de l’EMA et document Q-R).

Pourquoi une approche spécifique pour les biosimilaires

Les médicaments bio(techno)logiques sont préparés en utilisant des systèmes biologiques vivants. La complexité et l’hétérogénéité sont inhérentes à la nature des produits biologiques et à leur processus de production. Le processus (et donc le produit final) est en outre très sensible aux modifications dans le processus de production (préparation, purification, formulation, etc.). Deux processus de production développés indépendamment pour un même médicament biologique peuvent donc conduire à des médicaments équivalents mais jamais à des médicaments identiques. La substance active d’un biosimilaire et celle du médicament de référence sont au fond la même substance biologique, bien qu’il puisse y avoir de petites différences découlant de la nature complexe de celle-ci et des méthodes de production employées. Tout comme le médicament de référence, le biosimilaire présente une certaine variabilité naturelle. Un biosimilaire n’est approuvé que lorsqu’il peut être affirmé avec une certitude raisonnable que la variabilité de celui-ci et les différences par rapport au médicament de référence n’auront aucune influence significative sur la sécurité ou l’efficacité de celui-ci. C’est pourquoi il faut effectuer des essais détaillés permettant de comparer les deux médicaments. Ces essais comprennent un processus par étapes, au cours duquel la structure, l’activité biologique et la qualité sont tout d’abord comparées. Lorsque l’on estime que ce biosimilaire et le médicament de référence sont suffisamment comparables, des études sont ensuite effectuées pour comparer la sécurité et l’efficacité. Vu que cela fait déjà plusieurs années que le médicament de référence a été approuvé au sein de l’EEE et que le bénéfice clinique de celui-ci a été établi, certaines recherches effectuées pour les médicaments de référence ne doivent plus l’être à nouveau. Le nombre et l’ampleur de ces essais pour les biosimilaires sont notamment déterminés en fonction des résultats des premières étapes du processus et des lignes directrices spécifiques élaborées par l’EMA. Les résultats de ces essais sont repris dans la partie non clinique et clinique du dossier de demande, et seront donc plus limités que ceux du médicament de référence.
En résumé, on peut affirmer que la partie principale de l’évaluation est une comparaison entre le biosimilaire et le médicament de référence au moyen de laquelle il faut prouver qu’il n’y a pas d’indications de différences thérapeutiques significatives.
Lorsque le caractère équivalent du biosimilaire au médicament de référence a été prouvé pour une indication, une extrapolation à d’autres indications est possible moyennant la justification scientifique adéquate.

Biosimilaires et pharmacovigilance

Tout comme pour tous les autres médicaments, la sécurité des biosimilaires fait l’objet d’un suivi permanent une fois que l’autorisation a été accordée. Pour chaque nouvelle autorisation de médicaments, y compris les médicaments biotechnologiques et les biosimilaires, un plan de gestion du risque (ou Risk Management Plan) est élaboré et un système de pharmacovigilance adéquat est mis sur pied. Celui-ci permet d’exercer un contrôle permanent de la sécurité du médicament une fois qu’il a été mis sur le marché. Le plan de gestion du risque est introduit et approuvé au niveau européen. D’éventuelles activités supplémentaires de réduction des risques sont traitées au niveau national.
 

Une attention permanente spéciale est nécessaire pour les réactions immunogènes à l’utilisation de médicaments biotechnologiques, donc également aux biosimilaires. Une extrapolation à partir des données d'immunogénicité du médicament de référence n'est en effet pas possible. Il est important que les mêmes analyses soient utilisées dans les études comparatives d’immunogénicité entre le biosimilaire et le médicament de référence.
 

Les biosimilaires ne peuvent être approuvés si un risque accru d’immunogénicité a été observé. Des modifications qui entraînent une efficacité accrue ne relèvent pas non plus de l’approche biosimilaire. Toutefois, des différences pouvant représenter un avantage au niveau de la sécurité du biosimilaire (par exemple une quantité inférieure d’impuretés ou une immunogénicité plus faible) doivent être évaluées mais n’excluent pas une approbation comme biosimilaire.
Les lignes directrices de l’EMA et la récente législation relative à la pharmacovigilance indiquent également que l’identification des médicaments bio(techno)logiques est très importante pour la notification d’effets indésirables.

Autres particularités

Plusieurs biosimilaires peuvent exister pour un même médicament de référence (voir plus loin). Vu que différents biosimilaires d’un même médicament de référence font chacun l’objet d’une comparaison entièrement séparée au médicament de référence, il n’existe aucune information sur la comparabilité entre ces biosimilaires. C’est pourquoi l’afmps recommande d’exclure les médicaments biologiques de la prescription en DCI (voir DCI). Si le médecin prescripteur décide de passer de l’un à l’autre (original/original; original/biosimilaire ; biosimilaire/original ou biosimilaire/biosimilaire, souvent également appelé « switcher » dans ce contexte), ce « switch » doit être accompagné du suivi nécessaire et la modification doit être notée avec précision. L’exclusion de la prescription en DCI empêche le passage de l’un à l’autre sans suivi par le prescripteur. Toutefois, vu qu’un biosimilaire est uniquement approuvé lorsque celui-ci a le même profil de sécurité et d’efficacité que le produit de référence, aucune différence pertinente n’est attendue dans le traitement lors du passage du produit de référence à son biosimilaire (ou vice versa).

La substitution (le passage d’une spécialité sur prescription à une autre spécialité par le pharmacien, sans consultation du médecin traitant) n’est pas autorisée en Belgique en ce qui concerne les médicaments biologiques (y compris les biosimilaires).
Un document d’information détaillé sur les médicaments biosimilaires a été fourni par la Commission européenne en 2013. Outre la réglementation sur biosimilaires, les conséquences économiques y sont abordées. Des documents Question-Réponse spécifiques ciblant les patients, les médecins et les organismes payeurs y sont annexés (voir EC Consensus Information Paper).
Un rapport sur la situation en Belgique a été publié par le Centre Fédéral d’Expertise des Soins de Santé (KCE) : « Freins et leviers à l’adoption des médicaments biosimilaires en Belgique » (voir site internet du KCE).

Combien et quels biosimilaires ont reçu une autorisation de mise sur le marché en Europe (statut août 2016)

Nom Substance active Date d'autorisation
Omnitrope somatropin 12.04.2006
Abseamed epoetin alfa 28.08.2007
Binocrit epoetin alfa 28.08.2007
Epoetin Alfa Hexal epoetin alfa 28.08.2007
Retacrit epoetin zeta 18.12.2007
Silapo epoetin zeta 18.12.2007
Biograstim filgrastim 15.09.2008
Ratiograstim filgrastim 15.09.2008
Tevagrastim filgrastim 15.09.2008
Filgrastim Hexal filgrastim 06.02.2009
Zarzio filgrastim 06.02.2009
Nivestim filgrastim 08.06.2010
Gastrofil filgrastim 18.10.2013
Inflectra infliximab 10.09.2013
Remsima infliximab 10.09.2013
Ovaleap follitropin alfa 27.09.2013
Bemfola follitropin alfa 27.03.2014
Abasria insulin glargin 09.09.2014
Benepali etanercept 14.01.2016
Flixabi infliximab 26.05.2016
Inhixa enoxaparin sodium CHMP opinion July 2016
Thorinane enoxaparin sodium CHMP opinion July 2016

La discussion scientifique pour chaque médicament autorisé selon la procédure centralisée est disponible publiquement sous la forme d’un rapport européen public d’évaluation (European Public Assessment Report - EPAR) (voir site internet de l’EMA). Il est également possible de faire autoriser des biosimilaires via d’autres procédures d’enregistrement (nationale, reconnaissance mutuelle, décentralisée) lorsqu’il s’agit d’un médicament biologique qui ne doit pas suivre obligatoirement la procédure centralisée.

Voir le Centre belge d’Information pharmacothérapeutique (www.cbip.be) pour des informations relatives aux biosimilaires commercialisés en Belgique.

Liste des médicaments biologiques sur le marché en Belgique

Références

- Lignes directrices de l’Agence européenne des médicaments (EMA). ► Home ► Regulatory ► Human medicines ► Scientific guidelines ► Multidisciplinary ► Biosimilar

- “Questions and Answers on biosimilar medicines (similar biological medicinalproducts), , 27 septembre 2012 EMA

- European Public Assessment report (EPAR) http://www.ema.europa.eu/ ► Find Medicine ► Human medicines ► European Public Assessment Reports

- Prescription en dénomination commune internationale (DCI), Propositions pour l’application pratique dans la pratique médicale dans le dossier médical électronique (10 mars 2010).

- Consensus Information paper on « What you need to know about Biosimilar Medicinal Products » of the European Commission’s project group « Market Access and Uptake of Biosimilars”http://ec.europa.eu/DocsRoom/documents/8242/attachments/1/translations/fr/renditions/native

- Freins et leviers à l’adoption des médicaments biosimilaires en Belgique, rapport du KCE, mars 2013,https://kce.fgov.be/fr/publication/report/freins-et-leviers-%C3%A0-l%E2%80%99adoption-des-m%C3%A9dicaments-biosimilaires-en-belgique

Dernière mise à jour le 15/05/2019