Sécurité, efficacité et bioéquivalence

Cette page s’attarde sur les données d’efficacité et de sécurité nécessaires dans le cadre d’un dossier d’enregistrement pour un médicament générique.

Bioéquivalence

Règles générales

Deux médicaments sont équivalents d'un point de vue thérapeutique lorsqu'ils sont bioéquivalents : cela signifie que la quantité et la vitesse à laquelle le médicament sous sa forme active atteint la circulation générale après administration d’une même dose sont suffisamment similaires pour conclure à une efficacité et une sécurité identiques. 

La bioéquivalence est démontrée sur la base des courbes de concentrations plasmatiques en fonction du temps, où l’on compare le taux et la vitesse d'absorption du/des principe(s) actif(s) du médicament testé et du médicament de référence chez un certain nombre de sujets sains.

On utilise pour cela les paramètres pharmacocinétiques suivants :

  • la surface sous la courbe de la concentration plasmatique du principe actif en fonction du temps (AUC), paramètre mesurant le taux d’absorption,
  • la concentration plasmatique maximale du principe actif (Cmax),
  • le moment où la concentration plasmatique maximale est observée (Tmax), paramètre mesurant la vitesse d’absorption de la substance active.

L'évaluation de ces données est effectuée au moyen de méthodes statistiques scientifiquement acceptées. Les moyennes des paramètres pharmacocinétiques des deux médicaments sont comparées et  les intervalles de confiance à 90% sont calculés. La bioéquivalence est prouvée si les intervalles de confiance de ces paramètres cinétiques sont inclus dans la fourchette  de 80-125%.

En pratique, dans la grande majorité des cas, la bioéquivalence entre deux produits ne pourra être démontrée que si les valeurs moyennes pour l’AUC et le Cmax présentent un écart de moins de 5% entre le produit test et le produit de référence. En effet, en raison de la variabilité de la biodisponibilité inhérente à chaque produit et au patient lui-même, des différences de valeurs moyennes de plus de 5%, pour l’AUC et Cmax, risquent de donner des intervalles de confiance débordant de la fourchette 80-125%.

Pour certains principes actifs et certaines formes pharmaceutiques, la bioéquivalence et de là l'équivalence thérapeutique peut être admise entre le médicament testé et le médicament de référence sans devoir effectuer une étude de bioéquivalence in vivo ; cela peut se faire, par exemple, sur la base des données in vitro.

Cas particuliers

Beaucoup de questions sont posées au sujet de la bioéquivalence des médicaments à marge thérapeutique étroite et au sujet de l’équivalence thérapeutique des différents sels d’une même substance active. Quelques renseignements sont fournis ci-dessous : 

Médicaments à marge thérapeutique étroite

Définition

Pour certains médicaments, des différences de dose ou de concentrations relativement légères peuvent entraîner des échecs thérapeutiques et/ou des effets indésirables graves.

Ces médicaments sont appelés médicaments à marge thérapeutique étroite, c’est-à-dire que la différence entre la dose toxique et la dose thérapeutique est faible. Parmi ceux-ci, la plupart nécessitent un monitoring c’est-à-dire un suivi de la concentration sanguine afin de contrôler et d’individualiser le traitement du patient. 

Les médicaments à marge thérapeutique étroite se retrouvent principalement dans les classes thérapeutiques citées ci-dessous. Cette liste n’est  cependant pas exhaustive. 

  • Antiarythmiques.
  • Antiépileptiques.
  • Anticoagulants oraux.
  • Digitaliques.
  • Immunosupresseurs.  
  • Théophylline et dérivés.

 Bioéquivalence des médicaments à marge thérapeutique étroite

Quand il s’agit de médicaments à marge thérapeutique étroite, une légère différence dans la quantité disponible pour l’organisme peut avoir des conséquences plus graves que pour d’autres  médicaments. Il faut donc obtenir des garanties strictes quant à leur bioéquivalence, c’est notamment le cas pour un médicament générique comparé à un médicament original.

Les experts évaluent les médicaments à marge thérapeutique étroite, génériques ou autres, en appliquant des critères adaptés, stricts et rigoureux, garantissant une efficacité, une sécurité et une qualité équivalentes aux autres médicaments.

Par exemple, l’évaluation statistique des différents paramètres pharmacocinétiques utilisés en bioéquivalence  peut être plus sévère dans le cas de ces médicaments grâce à l’utilisation de limites d’acceptation encore plus étroites. La fourchette stricte de 80-125% utilisée habituellement est, dans certains cas,  resserrée à 90-111%.

Même si la bioéquivalence entre deux médicaments est assurée, il est bon de prendre certaines mesures de précaution lors d’un éventuel passage (switching thérapeutique), par le médecin, d’un médicament à marge thérapeutique étroite à un autre contenant le même principe actif, qu’il s’agisse de médicaments originaux ou génériques. Ce changement nécessite un suivi plus rapproché durant la période de transition, avec une éventuelle adaptation des doses.

Cependant, de manière générale, le « switching thérapeutique » de produits contenant des substances actives avec index thérapeutique étroit  (que ce soit de générique à innovateur, innovateur à innovateur, générique à générique,ou innovateur à générique) est déconseillé parce que de petites fluctuations en concentrations plasmatiques peuvent mener à des modifications dans les propriétés en termes d’efficacité et de sécurité.

Sels différents d'une même substance active

Beaucoup de substances actives peuvent exister sous différentes formes de sels, par exemple morphine hydrochloride et morphine sulfate. La question se pose de savoir dans quelle mesure ces sels diffèrent entre eux en ce qui concerne leur absorption, distribution et élimination dans l’organisme.

Généralement, la solubilité, la stabilité et la toxicité des différents sels d’une même substance active sont similaires. Ce n’est que dans de rares cas que des différences ont été observées (par exemple au niveau de la solubilité et la vitesse d’absorption des sels de propoxyphène,  au niveau de la stabilité des sels de pilocarpine, de lincomycine ou de pénicilline G ou au niveau de la tolérance locale des sels d’alprénolol). En général, la différence de sel n’influence donc pas le comportement du médicament dans l’organisme et ne modifie pas l’activité thérapeutique. 

Lors de l’examen de la demande d’autorisation de mise sur le marché, les experts évaluent les médicaments, génériques ou autres, en tenant compte du sel proposé et en s’assurant de l’efficacité, la sécurité et la qualité des sels différents d’une même substance active.

Ainsi, l’équivalence thérapeutique entre deux médicaments qui sont des sels différents d’une même substance active est démontrée par la réalisation d’une étude de bioéquivalence. Cependant, cela ne suffit pas à conclure à l’équivalence thérapeutique entre deux sels car celle-ci requière la même efficacité mais aussi le même profil de sécurité.  En complément à l’étude de bioéquivalence, une évaluation toxicologique est nécessaire.

 

Substitution et prescription en DCI

 

Résumé des caractéristiques du produit et notice

 Résumé des caractéristiques du produit

Le “résumé des caractéristiques du produit” (notice scientifique destinée aux dispensateurs de soins) reproduit les résultats officiellement acceptés des études pharmacologiques, toxicologiques et cliniques du médicament. Pour les médicaments génériques,  il est très souvent similaire à celui du produit de référence.

Cependant, lors de l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché via une procédure européenne, la formulation de certaines rubriques (entre autres les indications) peut ne pas être tout à fait identique entre le médicament original et le générique.

 Notice

La notice reproduit également les résultats officiellement acceptés des études pharmacologiques, toxicologiques et cliniques mais elle est destinée au public et doit par conséquent être lisible et compréhensible pour les patients. La notice pour le public est présente dans l'emballage.

Depuis le 26 mai 2006, les demandes d’autorisation de mise sur le marché (AMM) des médicaments à usage humain doivent également comprendre la preuve et le résultat de la consultation de groupes de patients sur la lisibilité de la notice. Cette consultation de groupes de patients peut avoir lieu dans n’importe quel Etat Membre et donc, également, dans n’importe quelle langue. Le rapport portant sur les résultats de cette consultation doit être libellé dans une des trois langues nationales ou bien en Anglais.  Cette consultation est appelée en Anglais le « User testing » ou « Readability testing ». Cette exigence est valable pour les médicaments originaux et les médicaments génériques.

Pharmacovigilance

Après leur mise sur le marché, tous les médicaments sont soumis à la pharmacovigilance. Les titulaires de l’autorisation de mise sur le marché sont tenus de communiquer tous les effets indésirables probables à l'autorité compétente. De même, les professionnels de la santé y sont invités. Au départ de l'évaluation des données introduites, le Ministre peut, le cas échéant, prendre toutes les actions qui s’imposent pour garantir en permanence la qualité, l’efficacité et la sécurité du médicament concerné. Les médicaments génériques comme les médicaments originaux sont soumis à la pharmacovigilance. 

Dernière mise à jour le 25/04/2012